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*Risp. Aiuto ed Assistente del 3º Rep. Uomini del P.O. Psichiatrico "G.Libertini" di Lecce.
Il lavoro spetta agli autori in parti uguali.

La Valpromide o dipropilacetamide, amide primaria dell'acido n-propilacetico o acido valproico, è stata utilizzata inizialmente come anticomiziale dimostrandosi più efficace del suo precursore nel controllare le crisi epilettiche provocate nell'animale con stricnina, cardiazolo, picrotossina e tossina tetanica. Questa azione era da ricondurre alla amidificazione del gruppo acetico della dipropilacetamide che potenziava l'attività anticonvulsivante dell'acido valproico (Pougetoux et al., 1966). Gli stessi autori nel corso della sperimentazione clinica con la dipropilacetamide evidenziarono, oltre all'attività antiepilettica, una "netta azione psicotropa ..., difficile da definire, ... dominata da un vissuto traducente una certa gioia spensierata di vivere, un maggior livello di vigilanza e di attenzione al mondo".

Si deve a Lambert e coll. l'introduzione della Valpromide in campo psichiatrico inizialmente in soggetti con turbe caratteriali (1966) e in seguito in pazienti con fasi ricorrenti di disordini affettivi non responders alla terapia con sali di litio (1968). Da allora l'uso della valpromide è stato esteso anche ad altre condizioni psicopatologiche.

Allo stato attuale delle conoscenze i meccanismi d'azione sono diversi e alcuni necessitano di ulteriori approfondimenti. È stato ipotizzato che la valpromide agisca tramite un meccanismo GABA-ergico indiretto facilitando il superamento della barriera cellulare da parte di vari farmaci (antiepilettici, antidepressivi, neuroplegici) e contemporaneamente favorendo l'ingresso e l'accumulo nella cellula di neurotrasmettitori inibitori, quali il GABA (Lambert et al., 1966; Pougetoux et al., 1966; Lambert et al., 1968).

Secondo alcuni autori il suo meccanismo d'azione potrebbe essere attribuito, come per l'acido valproico, ad un'attivazione funzionale dei circuiti GABA-ergici (Godin et al., 1969; Simler et al., 1973; Loesher e Schmidt, 1980).

Caille (1971) ha studiato gli effetti della valpromide sulla vigilanza, la percezione, la capacità di decisione di giovani normali. L'azione generalmente benefica di tale farmaco normotimico sulla tonalità affettiva di base, senza alterazioni significative sulla vigilanza, si può spiegare con l'inibizione esercitata sul sistema limbico, inibizione che, svolta a livello del setto mediano e dell'ippocampo, spiegherebbe anche l'azione anticonvulsiva.

Secondo altri autori il meccanismo d'azione della valpromide sarebbe relativo all'incremento dei livelli cerebrali di GABA. Il suo precursore infatti è un inibitore competitivo della GABA-transaminasi e della succinatosemialdeide-NAD-ossidoreduttasi (Simler et al., 1973; Ciesielski et al., 1979). Tale attività è di notevole interesse clinico essendo i neuroni GABA-ergici responsabili della mediazione e modulazione di molti circuiti monoaminergici. In particolare, il GABA funzionerebbe come modulatore presinaptico, con un'influenza prevalentemente inibitoria sui neuroni dopaminergici, in particolare a livello dei gangli della base, dell'ipotalamo e del sistema mesolimbico (Fuxe et al., 1975).

In virtù di tale attività, gli effetti psicotropi, ottenuti durante il trattamento con la Valpromide nei disordini affettivi, possono essere spiegati con l'interazione tra il sistema GABA-ergico e il sistema dopaminergico a livello del SNC. L'ipotesi che la dopamina cerebrale sia connessa con la regolazione dell'umore e dei cambiamenti dell'umore nel disturbo bipolare potrebbe essere rafforzata da recenti evidenze. In letteratura viene indicato che il sistema dopaminergico nei pazienti con disordini affettivi, specialmente nei rapid cyclers, non è stabile e la differente manipolazione farmacologica di tale sistema potrebbe provocare un switch-process con passaggio dalla mania alla depressione o viceversa e questo è confermato da studi con L-DOPA, alfametil-paratossina, d-anfetamina (Brodie et al., 1971; Bunney et al., 1972; Gerner et al., 1976). Successivamente van Kammen (1977) ha suggerito che il GABA potrebbe essere coinvolto nell'ipotesi di una iperattività dopaminergica nella mania acuta. Tale teoria si correla con la disfunzione dei sistemi GABA-ergico e dopaminergico nei disordini affettivi.

Puzynski e Klosiewicz (1984) forniscono osservazioni cliniche opposte a questa ipotesi e la patologia primaria riguarderebbe solo il sistema GABA-ergico. Un basso livello di GABA-transaminasi nell'attività piastrinica si ritrova in pazienti bipolari (Berrettini et al., 1980) e bassi livelli plasmatici di glutammato-decarbosilasi si registrano in pazienti con depressione maggiore e disturbo bipolare (Kaiya et al., 1982). Si è osservato anche un livello inferiore di GABA nel liquido cerebrospinale di pazienti depressi e schizoaffettivi (Gold et al., 1979), mentre il livello è aumentato durante la mania e la depressione in pazienti rapid cyclers (Post et al., 1980). Bassi livelli di GABA plasmatico si sono infine ritrovati in pazienti con una storia familiare di depressione ed alti livelli in pazienti maniacali bipolari (Petty e Schlessers, 1981).

Sono necessarie quindi ulteriori ricerche future per individuare altri possibili meccanismi coinvolti e comunque bisognerebbe considerare l'influenza del sistema GABA-ergico non solo su quello dopaminergico ma anche su altri sistemi. È possibile infatti che il GABA oltre ad esplicare un'azione inibitoria di tipo presinaptico sui neuroni dopaminergici possieda analoga attività di tipo postsinaptico sui neuroni serotoninergici che ricevono afferenze noradrenergiche facendo presagire un controllo sulla liberazione di dopamina e quindi un potenziamento dei neurolettici e un minor catabolismo della serotonina (Whitton et al., 1983).

Concludendo, il meccanismo d'azione della Valpromide non è ancora ben conosciuto. Senza dubbio, come l'acido valproico, essa agirebbe sulle concentrazioni del GABA, sulla facilitazione dell'azione del GABA a livello sinaptico, su un fenomeno di iperpolarizzazione di membrana, facendo intervenire la regolazione degli scambi potassici, e sul metabolismo di alcuni neurotrasmettitori (Whitton et al., 1983).

La Valpromide, oltre che essere utilizzata come anticomiziale, è un farmaco che oggi trova applicazione in molte patologie di interesse psichiatrico. Attualmente viene presentata come sostanza psicotropa a dominanza normotimica, ma svolge anche azione antidepressiva, ansiolitica e ipnotica. Può essere usata in monoterapia o in associazione ad altri modulatori il tono dell'umore, neurolettici, antidepressivi, ansiolitici.

La Valpromide migliora il livello di coscienza e lo stato di vigilanza (Caille, 1971) per cui si usa negli stati confusionali (Lemperière et al., 1972).

Ha effetti positivi sulle turbe caratteriali non epilettiche, sulle caratteropatie dell'infanzia, sui disturbi del comportamento a tonalità aggressiva in particolare con esaltazione dell'umore e impulsività, in pazienti con ritardo mentale e disturbi del comportamento associati (Lambert et al., 1966; Giovanardi Rossi et al., 1973; Lambert e Venaud, 1987).

È stata proposta anche nelle nevrosi dell'età evolutiva: turbe fobico-ossessive, ansia, comportamenti aggressivi e opposizionismo, instabilità psicomotoria, difficoltà di socializzazione e turbe del sonno (Giovanardi Rossi, 1973; Mairlot, 1979).

È stata utilizzata con risultati soddisfacenti nella terapia e nella profilassi dei disturbi dell'umore, sia per normalizzare il tono affettivo che per diminuire la frequenza e l'intensità degli episodi distimici (Lambert et al., 1968; Lambert et al., 1971; Coche et al., 1972; Valducci et al., 1972; Puzynski e Klosiewicz, 1984; Lambert e Venaud, 1987; Valentini et al. 1989); negli stati psicotici acuti, maniacali e schizofrenici (Altamura et al., 1986); nella schizofrenia cronica stabilizzata (Caldarazzo et al., 1980; Dorsi et al., 1980); nei disordini schizoaffettivi (Puzynski e Klosiewicz, 1984); negli stati misti (Lambert e Venaud, 1987).

La Valpromide trova indicazione soprattutto nei casi di refratterietà o di controindicazioni o di effetti collaterali prolungati e intollerabili alla terapia con sali di litio; nelle forme distimiche a rapida ciclicità, specialmente in pazienti trattati a lungo con antidepressivi triciclici (Kukopulos e Tondo, 1980; ReginaIdi et al., 1981); nei pazienti anziani quando la terapia con i sali di litio fallisce oppure occorre diminuire il dosaggio per evitare tossicità ed effetti collaterali insostenibili (Girardi et al., 1986).

È stata proposta, inoltre, nell'insonnia ribelle ai trattamenti ansiolitici e ipnotici classici, in alcuni disturbi di personalità e nell'ipocondria (Lemperière et al., 1972), infine, nella disassuefazione da droghe pesanti in quanto la Valpromide aumenta, a livello del SNC, i tassi di GABA, mediatore coinvolto nella sindrome di astinenza (Bocci e Beretta, 1980).

In campo psichiatrico, quindi la Valpromide è un farmaco utilizzato in svariati quadri psicipatologici.

Il nostro interesse si è concentrato soprattutto sui disturbi del comportamento e del carattere, poiché nel nostro reparto vi sono pazienti con patologia organica primaria (cerebropatia, epilessia, ritardo mentale grave e gravissimo) e disturbi di personalità e del comportamento associati.

Secondo la nostra esperienza, la prescrizione della Valpromide, in monoterapia o in associazione, ha condotto ad un'attenuazione della sintomatologia psichica e comportamentale, in particolare a diminuzione dell'impulsività e dell'aggressività auto-eterodiretta. Nella maggior parte dei casi ciò ha consentito una graduale riduzione della posologia dei farmaci associati, in particolare neurolettici, fino alla sospensione.

L'analisi dettagliata di alcuni casi clinici sarà oggetto di un ulteriore studio da parte degli autori.

La Valpromide, proprio per i suoi possibili meccanismi d'azione, tutti riconducibili al sistema d'inibizione del GABA e ad un probabile bilanciamento tra vari neurotrasmettitori (GABA, dopamina, serotonina), trova applicazione in svariati settori psichiatrici. Interesse futuro del nostro studio sarà quello di valutare l'efficacia terapeutica di tale farmaco in pazienti con ritardo mentale e disturbi del comportamento e della personalità.

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